12 июля 1917 года около бельгийского городка Ипр немецкая армия впервые пустила в ход отравляющее вещество, названное по месту сражения «иприт». Этот страшный яд оказывал действие, которого не ожидали даже сами немцы. Изучая последствия применения иприта, врачи обнаружили, что новое оружие можно обратить против опухолей. Так возник важнейший метод лечения рака – химиотерапия. Как водится, новое оружие применили, не зная толком, с чем имеют дело. Весной 17-го года немецкое командование осознало, что силы на исходе. В бой швыряли все ресурсы без разбора, лишь бы удержать вражеское наступление. Химики предложили маслянистую жидкость, пары которой оказывали удушающее действие и раздражали глаза, судя по опытам на обезьянах. Отравляющее вещество с запахом горчицы, прозванное «горчичный газ», плохо разлагалось и заражало местность надолго. Для отличия начинённые им снаряды помечали жёлтым крестом. Когда химический завод в Адлергофе выдал первую партию таких снарядов, в цеху произошёл взрыв. При тушении пожара и расчистке завалов никто не погиб. Военные решили, что новая отрава не так уж сильна, и не хотели принимать её на вооружение. Но деваться было некуда: англичане собрали под Ипром ударную группировку, которую надо было хоть чем-нибудь остановить. Для пробы артиллеристы обстреляли загон с кошками. Все кошки погибли, значит, «жёлтый крест» как яд вполне пригоден. Отчего умерли животные, никто особо не разбирался. В 22 часа 12 июля немцы начали артобстрел и за ночь обрушили на противника 50 тысяч снарядов со 125 тоннами «горчичного газа». Англичане ощутили сильный запах. Он чувствовался всего несколько минут. На самом деле это грозный симптом – если человек «принюхался» и более не слышит запаха, значит, началось отравление. Тогда этого ещё не знали. От нового газа немного першило в горле, но не сильней, чем от порохового дыма. Маслянистые лужи под ногами выглядели вполне безобидно. Проведя на всякий случай полчаса в газовых масках, британцы сочли, что ничего страшного нет, поснимали противогазы и легли спать. Сон их был крепок и спокоен. Но к утру они совершенно ослепли. Кожа по всему телу чесалась, в паху и под мышками ощущалась жуткая боль. Кричать и даже говорить сил не было: лёгкие заполнила пена, и каждый вдох давался так тяжело, что казался последним. Задыхающиеся люди с повязками на глазах – они были не в силах выносить солнечный свет – держась друг за друга, брели в тыл, ведомые медсёстрами. Из 6000 готовых наступать бойцов пострадало 2143, умерло 95. К большинству остальных вернулось зрение, но ожоги и нарывы по всему телу не заживали месяца три. Эти-то не поддающиеся лечению нарывы и были сюрпризом для всех. Немцы при опытах на шимпанзе и кошках не удосужились посмотреть, что творится у них под шерстью. До 12 июля 1917 года лишь один человек испытал на себе все прелести иприта. Это был не кто иной, как Николай Зелинский, в будущем великий химик и создатель противогаза. 30 лет назад, в 1886 году, молодой Зелинский был на практике в Гёттингенском университете. Научный руководитель Виктор Мейер поручил ему синтезировать вещество, которое как раз и оказалось ипритом. Зелинский случайно облился своим продуктом и еле выжил. Он едва дышал, надолго ослеп и три месяца со страшными язвами пролежал в местной клинической больнице. Мейер послал остатки иприта в больницу на исследование. Лабораторные кролики демонстрировали те же симптомы, что и пострадавший. Когда же раздражение появилось на коже лаборанта, эксперименты сразу прекратили. Потом о них вообще забыли, и потеряли журнал. В 1917 году немцам уже некого было спросить: Зелинский на стороне противника, а Мейер двадцать лет назад впал в депрессию и принял цианистый калий. Только после боевого применения все бросились изучать иприт. Британские врачи установили, что у отравленных падает уровень лейкоцитов в крови. Вскоре на фронт прибыл американский хирург Эдвард Крамбхаар, в будущем знаменитый кардиолог и историк медицины. С ним была его супруга Хелен, женщина-врач, верный помощник и ассистент. Постоянно оперируя, они урывали время ото сна, чтобы внимательно изучить тела отравленных. Рассматривая под микроскопом их костный мозг, Крамбхаар заметил, что деления клеток совершенно не видно. Между тем в костном мозге этот процесс должен происходить активно – там из бластов вырабатываются новые клетки крови. Вот почему так трудно лечить причинённые «горчичным газом» язвы: иприт останавливает митоз, а значит, и любую регенерацию. Этот вывод сразу же применили на практике. Немцы часто использовали смеси газов. Если анализ показывает снижение числа лейкоцитов и активности митоза, значит, пациент пострадал от иприта. Всего по обе стороны фронта таких отравленных насчитывалось около миллиона двухсот тысяч человек, из них до конца войны скончалась 91 тысяча. Остальные в массе своей не дожили до старости, умирая от инфекций дыхательных путей. После войны на смену «горчичному газу» пришли в пять раз более ядовитые азотистые иприты. Перспектива их применения казалась сомнительной: теперь газ стоял на вооружении всех армий, и никто мечтать не мог о монополии на иприт, которая была у немцев целый год с лета 1917-го. Но после Перл-Харбора стало ясно, что от японцев можно ждать всего. С декабря 1941 года в Йельском университете фармакологи Луис Гудман и Алфред Гилман стали по заказу военных искать антидот к азотистому иприту. А как проверить, действует ли антидот? Вспомнили работу Крамбхаара – если митоз идёт, значит, иприт нейтрализован. Активнее всего делятся раковые клетки, вот на них и можно проверять. Тут Гудмана осенило: да ведь инъекция иприта должна останавливать рост опухоли! Если на опыты в интересах вооружённых сил изводили стаи кроликов, то для проверки этой гипотезы у Гилмана была всего одна мышь. У неё вызвали лимфому, затем ввели ей иприт – опухоль исчезла. Через две недели случился рецидив, после новых инъекций опухоль опять уменьшилась, однако теперь её клетки стали резистентными к яду, и мышь всё-таки умерла от рака. Но она прожила целых 84 дня, то есть на порядок больше, чем без лечения. Этот результат сообщили хирургу-онкологу Густаву Линдскогу. Он решился предложить такую химиотерапию кому-нибудь из безнадёжных пациентов больницы Нью-Хейвен. По счастливой случайности, первым согласился пациент с формой лейкоза, чувствительной к иприту. Будь у него другая патология, химиотерапия возникла бы на много лет позже. История болезни была засекречена, потому что дело касалось применения боевого отравляющего вещества. В медицинской карточке вместо словосочетания «азотистый иприт» значится «субстанция X». Врачебная тайна до сих пор запрещает публиковать имя, фамилию и биографию больного. Мы мало знаем об этом замечательном человеке, который вошёл в историю медицины под инициалами «J.D». Родился он в 1894 году в Российской империи, на территории современной Польши. В 1912 году эмигрировал в США. Не имея семьи, в одиночку снимал четырёхкомнатный дом в Меридене, штат Коннектикут, где работал на шарикоподшипниковом заводе. Вот, собственно, и всё. К врачам он обратился в феврале 41-го, по поводу увеличения лимфоузлов и болезненных ощущений. Диагностировали лимфосаркому, облучали с некоторым результатом. После рецидива оперировали, затем опять облучали. Летом 42-го рост опухоли возобновился. Она мешала открывать рот и как следует дышать. Шея настолько распухла, что не давала повернуть голову, а спать «J.D.» мог только в кресле. На предложение попробовать инъекции иприта больной согласился, понимая, что терять уже нечего. В 10 утра 27 августа 1942 года ему ввели внутривенно первую дозу яда. На четвёртый день химиотерапии опухоль спала, «J.D.» стал способен есть ложкой и спать в постели. За неделю внешние симптомы исчезли полностью, а через месяц наступила ремиссия – анализ крови показал отсутствие раковых клеток. Конечно же, наблюдалась и характерная для отравленных ипритом лейкопения, то есть падение числа лейкоцитов в крови. Начались кровоизлияния и замещение костного мозга жировой тканью. Через некоторое время вернулась опухоль, и новые инъекции не свели её на нет. Спустя 96 дней после начала химиотерапии «J.D.» умер от побочных эффектов лечения. Но его фотографии, приложенные к этой публикации, произвели глубокое впечатление на врачей. ссылка
К 1946 году, когда работу рассекретили, азотистый иприт получили уже 67 онкобольных в разных городах Америки. Появилась статистика, которая с тех пор неуклонно улучшается. Лейкоз перестал быть смертным приговором: современная химиотерапия позволяет добиться стойкой ремиссии у 75% больных. «Горчичный газ», с которого всё началось, для медицины уже в далёком прошлом. Теперь остаётся исключить его использование по прямому назначению. Учёные и врачи, благодаря которым возникла химиотерапия в онкологии: Вверху слева: Эдвард Белл Крамбхаар (1882-1966), американский кардиолог и историк медицины. Во время службы на германском фронте исследовал трупы погибших от иприта и обнаружил, что этот клеточный яд подавляет регенерацию тканей. Вверху в центре: Луис Сэнфорд Гудман (1906-2000), руководитель группы исследователей, занимавшийся в Йельском университете поисками антидота к иприту. Предложил первую внутривенную инъекцию азотистого иприта больному лейкозом. Вверху справа: сэр Александр Хаддоу (1907-1996), британский патолог. После войны первым стал модифицировать азотистый иприт для нужд химиотерапии в онкологии. Получил менее токсичные препараты, многие из которых применяются до сих пор. Внизу слева: Айзек Беренблум (1903-2000), биохимик, первым наблюдавший воздействие иприта на опухоли. В 1929 году вёл в английском университете Лидса работу, целью которой было показать, что усиленное кровоснабжение раздражённого едким веществом органа вызывает ускорение роста опухолей. Когда он попробовал в качестве раздражителя иприт, опухоль исчезла. Когда об этом опыте на мышах стало известно, в Мемориальном госпитале Нью-Йорка провели экспериментальное лечение меланомы компрессами с ипритом. Наблюдалось видимое улучшение, но сведений о состоянии пациентов после 1931 года нет. Внизу справа: Алфред Гилман (1908-1984), фармаколог и врач, работавший в Йеле вместе со своим другом Луисом Гудменом над антидотом к иприту. Приготовил первый в мире препарат химиотерапии рака, введенный пациенту J.D. в августе 1942 года. Пациент J.D. (1894-1942) – первый в мире больной раком, получивший блок химиотерапии. Слева: лист из журнала облучения больного J.D., 1941 год. Справа вверху: пациент утром 27 августа 1942 года, перед первой инъекцией азотистого иприта. Клиническая картина лимфорсаркомы в терминальной стадии. Опухоли во всех лимфоузлах – под мышками, на шее и лице. Больной не в состоянии открыть рот и повернуть голову. Справа внизу: тот же больной через 8 дней, по окончании первого блока химиотерапии. Опухоли и боли исчезли, наступила ремиссия.
